雙特異性抗體種類及其特點

雙特異性抗體按結構區分主要有兩大類:下載含FC區的雙特異性抗體(IgG-like雙特異性抗體)與不含Fc區的雙特異性抗體(non-IgG-like雙特異性抗體)。

含Fc區雙特異性抗體

IgG-like雙特異性抗體結構與普通的單克隆抗體類似,呈”Y”型結構。具有較好的穩定性,較高的親和力,在體內的半衰期比較長。

Triomabs雙特異性抗體

Triomabs雙特異性抗體(Trifunctional Antibodies) 是將 CD3 特異性大鼠源 IgG2b 抗體和腫瘤靶向小鼠源 IgG2a 抗體進行體細胞雜交獲得的雙特異性抗體。Triomabs 通過 Fv 功能區分別結合腫瘤細胞及 T 細胞,通過 Fc 功能區募集表達 FcR的功能細胞,如 NK 細胞、單核細胞、巨噬細胞、粒細胞及樹突狀細胞等,形成復合體,刺激 T 細胞分泌細胞因子清除腫瘤細胞 因此 Triomabs 又被稱為三功能抗體。

TandAb雙特異性抗體結構與作用原理圖解

圖1:Triomabs雙特異性抗體結構及作用原理

杵臼結構( knob-in-hole,kih IgG) 雙特異性抗體

杵臼結構抗體是利用 knob-in-hole技術制備的雙特異性抗體。其結構特點為:組成雙特異性抗體的兩對輕重鏈對,其中一對的重鏈的CH3區發生突變形成一個突起的“杵”的結構,另一對的重鏈的CH3區發生突變形成一個凹陷的“臼”的結構,杵臼結構設計有利于兩種種異源抗體重鏈的正確裝配。

單克隆抗體、三功能抗體與knob-in-hole抗體的結構圖

圖2: 單克隆抗體、三功能抗體、knob-in-hole抗體結構

CrossMAb雙特異性抗體

CrossMAb雙特異性抗體是利用CrossMAb技術,將雙特異性抗體的其中一條Fab抗體臂的功能區進行互換得到的雙特異性抗體。

常見的CrossMab結構說明圖

圖3:常見的CrossMab雙特異性抗體結構

CrossMAB是一種抗體Fab抗體臂的功能區互換的技術,是由羅氏開發的技術平臺。該技術在“knob-in-hole”技術的基礎上通過Fab臂功能區互換,解決了同源輕重鏈正確裝配的問題,進一步提高了裝配的成功率。

DVD-Ig雙特異性抗體

在正常抗體輕、重鏈的N 末端分別再接入另一個抗體的VL 和VH,形成雙特異性抗體。

Two-in-one 雙特異性抗體

又稱作DAF 抗體(Dual Action Fab),是普通抗體經過噬菌體展示技術改造得到的抗體,其結構特點為每一個抗原結合臂都有兩種抗原的結合靶點。

DVD-Ig雙特異性抗體結構與2 in 1-IgG雙特異性抗體結構圖

圖4:DVD-Ig與2 in 1-IgG結構圖

不含Fc區的雙特異性抗體

這種構型的雙特異性抗體缺失了Fc區,由兩個抗體的VH區及VL區組成或者由Fab片段組成。此類雙特異性抗體主要有 BiTE,DART,TandAbs,bi-Nanobody 等。

BITE

BiTE 是將抗 CD3 單鏈抗體( scFv) 與不同抗腫瘤細胞表面抗原的單鏈抗體(scFv)通過肽段進行連接而獲得,可同時結合 CD3 陽性 T 細胞及腫瘤細胞并誘導T細胞靶向殺傷腫瘤細胞。

BITE結構與作用原理說明圖

圖5:BITE結構與作用原理

BiTE的分子量為55-60KDa,屬于小分子,滲透性好,可以到達大分子抗體難以到達的部位與抗原發生結合。但親和力較低,在體內的半衰期較短。

DART雙特異性抗體

DART 雙特異性抗體是由兩條多肽鏈結合形成的異源二聚體抗體,其結構是將一個抗體可變區的 VH 和 VL 序列分別與另一個抗體可變區的 VL 和 VH 序列連接形成。此外,在兩條多肽鏈的 C 末端引入了半胱氨酸,通過半胱氨酸形成鏈間二硫鍵,提高產品的穩定性。

DART雙特異性抗體結構說明圖

圖6:DART雙特異性抗體結構

DART的作用主要有三方面:與靶向配體結合,實現細胞因子阻斷;與靶細胞結合,實現抑制或阻斷細胞激活信號;招募效應細胞殺傷靶細胞。

DART的作用機制說明圖

圖 7:DART作用機制

TandAbs 雙特異性抗體

雙特異性抗體是四價的抗體分子,結構為 Fv1-Fv2-Fv2-Fv1,是由兩分子肽鏈反向配對形成的同源二聚體分子。TandAbs 相對分子質量約為 110 kD,介聚體分子于全分子抗體及 BiTE之間。TandAbs可以同兩種抗原結合,并且每種抗原都有兩個結合位點。

TandAbs 可以招募效應細胞(T細胞或NK細胞),并對靶細胞(腫瘤細胞或癌細胞)起到殺傷效果。當TandAbs連接了T細胞與腫瘤細胞后,T細胞會被激活,釋放穿孔素、顆粒酶、溶酶體酶等物質,這些物質會被傳送到T細胞的細胞膜并分泌到細胞外的基質中。穿孔素會使靶細胞內形成氣孔,從而促進裂解物質的進入,進而引起靶細胞的裂解。

TandAB雙特異性抗體結構及作用原理

圖8:TandAbs結構與作用原理

雙特異性抗體特點

含Fc區的雙特異性抗體:溶解性和穩定性好; 具有較長的半衰期;ADCC和CDC效應,增強腫瘤殺傷效果。
不含Fc區的雙特異性抗體:體型較小; 改良后大幅降低使用的劑量,約為普通抗體的1/100以下。
引用:郭婷婷,梁錦峰.雙特異性抗體藥物的研究進展[J].中國新藥雜志,2016,25(5):521-522.

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